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Transcript (in spanish)<\/h1>\n\n\n\n
Saludos a todos y a todas les estar\u00e9 presentando el tema: El transportador de glicina abre nuevas v\u00edas para encontrar f\u00e1rmacos psiqui\u00e1tricos eficaces contra la esquizofrenia<\/p>\n\n\n\n
\u00bfQu\u00e9 es la esquizofrenia?<\/p>\n\n\n\n
La esquizofrenia es un trastorno grave del neurodesarrollo que dura toda la vida y que afecta la forma en que una persona siente, act\u00faa y piensa. Las personas con esquizofrenia sufren delirios, alucinaciones, lenguaje o comportamiento desorganizado y capacidad cognitiva alterada. Uno de los s\u00edntomas m\u00e1s caracter\u00edsticos es escuchar o ver cosas que no est\u00e1n all\u00ed. Adem\u00e1s, pueden pensar que las personas escuchan sus pensamientos, o intentan hacerles da\u00f1o. Estos comportamientos hacen que las personas se a\u00edslen por el miedo y estar desconcertados. Adem\u00e1s, puede ser desconcertante para las personas alrededor. Actualmente, existen dos tipos principales de tratamientos que pueden ayudar con los s\u00edntomas medicamentos antipsic\u00f3ticos y tratamientos psicosociales. Los cient\u00edficos est\u00e1n en busca de otros tratamientos farmacol\u00f3gicos, y en este trabajo abarcaremos un posible tratamiento que se est\u00e1 estudiando.<\/p>\n\n\n\n
Este posible tratamiento tiene que ver con glicina y ahora les voy a hablar sobre lo que es la glicina.<\/p>\n\n\n\n
La glicina es el amino\u00e1cido m\u00e1s peque\u00f1o, es uno de los componentes b\u00e1sicos de las prote\u00ednas. Act\u00faa tambi\u00e9n como un neurotransmisor en el cerebro, lo que permite que las neuronas se comuniquen entre s\u00ed y modulan la actividad neuronal. A lo largo de los anos varios investigadores se han enfocado en aumentar los niveles de glicina en las sinapsis para encontrar un tratamiento eficaz para la esquizofrenia. Una alternativa es utilizar inhibidores dirigidos al transportador de glicina 1 (GlyT1), una prote\u00edna que se encuentra en las membranas de las c\u00e9lulas neuronales y es responsable de la captura de glicina en las c\u00e9lulas neuronales. No obstante, el desarrollo de f\u00e1rmacos se hab\u00eda visto obstaculizado porque no se conoc\u00eda la estructura 3D de GlyT1.<\/p>\n\n\n\n
Les tengo buenas noticias porque recientemente en marzo del 2021, se publicaron unos resultados en la revista Nature que presentan la estructura tridimensional y los mecanismos de inhibici\u00f3n del transportador GlyT1. En particular, este articulo si les interesa lo pueden buscar y es titulado \u201cStructural insights into the inhibition of glycine reuptake\u201d. Este descubrimiento permite entender a mayor profundidad la regulaci\u00f3n de glicina en el cerebro y nos brinda la oportunidad de encontrar f\u00e1rmacos eficaces que inhiban la funci\u00f3n de GlyT1 no solo para el tratamiento de esquizofrenia, sino que tambi\u00e9n de otros trastornos mentales.<\/p>\n\n\n\n
No estoy muy segura si conocen un poquito de la historia de la esquizofrenia, pero les voy a tratar de ser bastante breve. La esquizofrenia ha existido durante mucho tiempo, se han hecho referencias en la Biblia y escritos cl\u00e1sicos de personas que escuchaban voces, ve\u00edan visiones o ten\u00edan comportamientos err\u00e1ticos. Sin embargo, de un tiempo para ac\u00e1 se empez\u00f3 a ver como un problema medico en lugar de alguna posesi\u00f3n por un esp\u00edritu maligno.<\/p>\n\n\n\n
La esquizofrenia fue descrita por primera vez por el Dr. Krapelin en el siglo XIX. Fue director de la cl\u00ednica psiqui\u00e1trica de la Universidad de Estonia. Primero utiliz\u00f3 el t\u00e9rmino Demencia Praecox o demencia prematura y cre\u00eda que la condici\u00f3n siempre ten\u00eda un curso que empeoraba constantemente y si hab\u00eda alguna mejora con el tiempo s\u00f3lo ser\u00eda parcial. Su trabajo fue pionero porque logro distinguir la esquizofrenia de otros trastornos psic\u00f3ticos como el trastorno bipolar.<\/p>\n\n\n\n
Los primeros tratamientos dejaron mucho que desear. La cirug\u00eda cerebral y el tratamiento de descargas el\u00e9ctricas eran comunes y bastante controversial, no fue hasta la llegada de los f\u00e1rmacos antipsic\u00f3ticos se vio otra alternativa. En estas instituciones las personas buscaban liberarse de las tensiones del mundo y en gran parte se ve\u00eda beneficiadas por un liderazgo compasivo y progresista. Ten\u00edan un ambiente atento donde las personas con esquizofrenia pod\u00edan estar bien. Lamentablemente, otras instituciones fueron menos progresistas y trataban a las personas con enfermedades mentales de forma abusiva<\/p>\n\n\n\n
Es importante tambi\u00e9n destacar el rol que tuve el r\u00e9gimen nazi al emplear un programa para erradicar la esquizofrenia de la raza mediante el uso de la eutanasia. A mediados del siglo XX, los cient\u00edficos que desarrollaron nuevos tipos de f\u00e1rmacos antihistam\u00ednicos encontraron que los nuevos f\u00e1rmacos tambi\u00e9n eran eficaces para controlar los s\u00edntomas psic\u00f3ticos de la esquizofrenia. Esta fue la primera generaci\u00f3n de los nuevos antipsic\u00f3ticos llamados antipsic\u00f3ticos t\u00edpicos.<\/p>\n\n\n\n
Este avance comenz\u00f3 cuando, a principios de la d\u00e9cada de 1950, un cirujano naval franc\u00e9s llamado Laboret experiment\u00f3 con un nuevo f\u00e1rmaco llamado clorpromazina para ayudar con el shock postoperatorio en sus pacientes. El se\u00f1al\u00f3 el efecto que el f\u00e1rmaco tuvo en relajar a sus pacientes y se pregunt\u00f3 si este medicamento podr\u00eda ser utilizado de forma beneficiosa en el campo de la psiquiatr\u00eda. Este fue el primero de los nuevos f\u00e1rmacos que se conocer\u00edan como los antipsic\u00f3ticos.<\/p>\n\n\n\n
Luego, en 1952, dos psiquiatras Jean Delay y Paul Deniker intentaron prescribir clorpromazina para la esquizofrenia y encontraron que ten\u00eda un efecto calmante en sus pacientes que era significativamente diferente de los efectos de los tranquilizantes que hab\u00edan sido empleados anteriormente para tratar esta condici\u00f3n. En lugar de simplemente atenuar el efecto de las alucinaciones este f\u00e1rmaco parec\u00eda reducir los s\u00edntomas por completo. La clorpromazina fue la primera de los nuevos medicamentos antipsic\u00f3ticos (los t\u00edpicos) que fueron capaces de aliviar los s\u00edntomas positivos de la esquizofrenia como delirios y alucinaciones<\/p>\n\n\n\n
Si bien eran buenos para controlar los s\u00edntomas positivos, esta primera generaci\u00f3n de antipsic\u00f3ticos que incluye clorpromazina, haloperidol y flupenteixol no estaban exentos de tener problemas y ten\u00edan bastantes efectos secundarios. Entre estos efectos secundarios se incluyen los temblores en los brazos y las piernas similares a los causados por la enfermedad de Parkinson. Estos efectos son conocidos como s\u00edntomas extra-pirimidales en el campo de la psiquiatria. Afortunadamente los temblores respondieron bien a algunos de los medicamentos anti-Parkinson disponibles en ese momento, pero el efecto de sedaci\u00f3n no tuvo remedio f\u00e1cil y condujo a una reducci\u00f3n considerable en la calidad de vida de muchos enfermos.<\/p>\n\n\n\n
No se debe subestimar el efecto beneficioso de los medicamentos antipsic\u00f3ticos. Antes de la introducci\u00f3n de estos f\u00e1rmacos alrededor del 70% de las personas con diagn\u00f3stico de esquizofrenia estaban continuamente confinadas en hospitales mentales a menudo durante a\u00f1os. Hoy en d\u00eda es s\u00f3lo alrededor del 5% y la estad\u00eda media en el hospital psiqui\u00e1trico se mide en meses.<\/p>\n\n\n\n
En la \u00faltima parte del siglo XX se desarroll\u00f3 una segunda generaci\u00f3n de f\u00e1rmacos antipsic\u00f3ticos llamados at\u00edpicos. Estos fueron igual de eficaces en el control de los s\u00edntomas psic\u00f3ticos, pero tuvieron menos efectos secundarios adversos. Algunos de estos at\u00edpicos tambi\u00e9n se encontraron para tener un efecto beneficioso sobre los s\u00edntomas negativos de la esquizofrenia como la apat\u00eda.<\/p>\n\n\n\n
Se estima que la prevalencia de la esquizofrenia y los trastornos psic\u00f3ticos relacionados en los Estados Unidos oscilan entre el 0.25% y 0.64%. La esquizofrenia es considerada una de las 20 causas de impedimento en el mundo. La prevalencia de vida es estimada en un 0.7% y var\u00eda seg\u00fan la demograf\u00eda. Este desorden lamentablemente es asociado con una alta mortandad y un largo de vida corto.
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Ahora les voy a hablar sobre la hip\u00f3tesis de dopamina que es la que ha dominado el estudio de la esquizofrenia a lo largo de los anos.<\/p>\n\n\n\n
Desde el descubrimiento de clorpromazina para tratar la esquizofrenia, estudios se han centrado en la disfunci\u00f3n de la dopamina, particularmente en la v\u00eda de dopamina mesol\u00edmbica, que aumenta la s\u00edntesis de dopamina y capacidad de liberaci\u00f3n, y puede conducir a psicosis. Muchos estudios han indicado que la esquizofrenia es un trastorno del sistema de se\u00f1al de dopamina. Dopamina se inform\u00f3 inicialmente que est\u00e1 relacionado con la funci\u00f3n motora, pero luego se encontr\u00f3 que se asocia con recompensa y motivaci\u00f3n en estudios en animales. Estimulantes del sistema nervioso central, como la anfetamina, pueden aumentar la liberaci\u00f3n de dopamina y pueden causar s\u00edntomas psic\u00f3ticos. La potencia de un antipsic\u00f3tico es proporcional a su capacidad para antagonizar los receptores de dopamina D2\/3. En los primeros estudios de diagn\u00f3stico por im\u00e1genes basados en la tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones (PET), los pacientes con esquizofrenia mostraron un aumento de la actividad de dopamina en el estriado y el origen de la neuronas en el cerebro medio en comparaci\u00f3n con los controles. Adem\u00e1s, este aumento se observ\u00f3 en pacientes con un alto riesgo de psicosis esquizofr\u00e9nica y se vincul\u00f3 espec\u00edficamente a aquellos que m\u00e1s tarde desarrollaron psicosis. Por lo tanto, la disfunci\u00f3n dopamin\u00e9rgica se propone como una v\u00eda com\u00fan final que conduce a la psicosis en la esquizofrenia. Sin embargo, el mecanismo a trav\u00e9s del cual el aumento de la s\u00edntesis de dopamina y la capacidad de liberaci\u00f3n conduce a la aparici\u00f3n de los s\u00edntomas y signos de psicosis sigue sin estar claro.<\/p>\n\n\n\n
Tambi\u00e9n se ha estudiado glutamato. Se han hecho hip\u00f3tesis de glutamato, serotonina, acetilcolina y GABA.<\/p>\n\n\n\n
Glutamato es uno de los neurotransmisores excitatorios y el neurotransmisor m\u00e1s abundante en el cerebro. Glutamato est\u00e1 mediado por receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), y sus v\u00edas se unen a la corteza, el sistema l\u00edmbico y las regiones del t\u00e1lamo, que han estado implicadas en la esquizofrenia. La asociaci\u00f3n de la disfunci\u00f3n del glutamato con la esquizofrenia podr\u00eda originarse a partir de la observaci\u00f3n de que el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo de pacientes con esquizofrenia hab\u00eda disminuido los niveles de glutamato. La disfunci\u00f3n de la neurotransmisi\u00f3n glutamat\u00e9rgica puede ser un prometedor objetivo de tratamiento de la esquizofrenia por su papel esencial en la fisiopatolog\u00eda de la esquizofrenia en t\u00e9rminos de s\u00edntomas negativos y deterioro cognitivo.<\/p>\n\n\n\n
La hip\u00f3tesis de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) de la esquizofrenia se basa en los primeros estudios de interacciones entre el f\u00e1rmaco alucin\u00f3geno li\u00e9rgico dietilamida de \u00e1cido lis\u00e9rgico (LSD) y 5-HT. Antagonistas de la serotonina redujeron los efectos extrapiramidales de los antipsic\u00f3ticos. Sin embargo, todav\u00eda no se dispone de evidencia directa de disfunci\u00f3n seroton\u00e9rgica en la patog\u00e9nesis de la esquizofrenia; ahora mismo los receptores espec\u00edficos de serotonina contin\u00faan siendo un foco de inter\u00e9s (particularmente 5HT-3 y 5HT-6) en la esquizofrenia.<\/p>\n\n\n\n
Ahora vamos con la hip\u00f3tesis de acetilcolina. Se ha observado que hay una proporci\u00f3n significativa de paciente con esquizofrenia que son fumadores.<\/p>\n\n\n\n
La alta tasa y el alto nivel de uso de tabaco pueden estar relacionados con la enfermedad o su tratamiento. Los estudios han sugerido el efecto de la actividad muscar\u00ednica cerebral alterada en pacientes esquizofr\u00e9nicos. Los pacientes informaron que fumaban para sedaci\u00f3n para reducir los s\u00edntomas negativos y contrarrestar los efectos secundarios de los medicamentos. Estas observaciones pueden reflejar los esfuerzos de los pacientes para superar el d\u00e9ficit de receptores colin\u00e9rgicos nicot\u00ednicos. el proceso inhibitorio mediado por los receptores colin\u00e9rgico nicot\u00ednico puede representar un objetivo de tratamiento potencial en la esquizofrenia.<\/p>\n\n\n\n
GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central. Un modelo ha sugerido el papel de GABA (incluyendo GABA\u2013interacciones de dopamina) en la esquizofrenia. Alteraciones en el sistema de neurotransmisores GABA se han divulgado en estudios cl\u00ednicos y b\u00e1sicos de esquizofrenia <\/p>\n\n\n\n
de neurociencia, as\u00ed como en modelos animales. Las interneuronas gaba son centrales para las redes generadoras de ritmo del cerebro, y la sincron\u00eda de oscilaciones neuronales es un mecanismo fundamental para la memoria, percepci\u00f3n y conciencia. Las anomal\u00edas de GABA pueden subyacer a alteraciones en la sincron\u00eda neuronal, oscilaciones gamma anormales, y deficiencias de memoria de trabajo, que se observan en la esquizofrenia. En estudios cl\u00ednicos, los agonistas adjuntos de GABA se ha demostrado que son eficaces en la mejora de los s\u00edntomas de la esquizofrenia central. Sin embargo, no est\u00e1 claro c\u00f3mo GABA interact\u00faa con otros sistemas de neurotransmisores, y requiere m\u00e1s estudios para dilucidar el papel terap\u00e9utico potencial de GABA en el tratamiento de la esquizofrenia.<\/p>\n\n\n\n
Ahora viene una de las partes mas interesantes de este podcast que es el tema de un tratamiento novel…<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n
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La regulaci\u00f3n de la neurotransmisi\u00f3n en las sinapsis glicinergicas y glutamat\u00e9rgicas por los transportadores de glicina. Los transportadores Glycine 1 (GlyT1) y GlyT2 contribuyen al control de los niveles de glicina extracelular a sinapsis glic\u00e9rgicas inhibitoras, y tambi\u00e9n limitan el derrame de glicina a las sinapsis vecinas. El receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) se activa por glicina, y su bajo rendimiento est\u00e1 implicado en la esquizofrenia. En los \u00faltimos veinte a\u00f1os, muchas compa\u00f1\u00edas farmac\u00e9uticas y laboratorios de investigaci\u00f3n acad\u00e9mica se han centrado en influir en la se\u00f1alizaci\u00f3n glicin\u00e9rgica y el retraso en la recaptaci\u00f3n de glicina como una forma de activar el receptor NMDA en busca de una cura para la esquizofrenia y otros trastornos psiqui\u00e1tricos.<\/p>\n\n\n\n
De hecho, varios inhibidores potentes y selectivos de GlyT1 logran efectos antipsic\u00f3ticos y pro-cognitivos (entre estos inhibidores voy a mencionar algunos al final, voy a continuar hablando sobre el tratamiento novel) que alivian muchos s\u00edntomas de la esquizofrenia, y han avanzado en ensayos cl\u00ednicos. Sin embargo, un candidato exitoso todav\u00eda no ha surgido, y la inhibici\u00f3n GlyT1 en las c\u00e9lulas sangu\u00edneas es una preocupaci\u00f3n por los efectos secundarios. La visi\u00f3n estructural de la uni\u00f3n de inhibidores a GlyT1 proporcionar\u00eda informaci\u00f3n sobre la b\u00fasqueda de nuevas estrategias en el dise\u00f1o de f\u00e1rmacos.<\/p>\n\n\n\n
Para obtener un mejor conocimiento sobre la estructura tridimensional y los mecanismos de inhibici\u00f3n del transportador GlyT1, investigadores de las empresas Roche y Linkster, y del Laboratorio Europeo de Biolog\u00eda Molecular (EMBL) Hamburgo, la Universidad de Z\u00farich y la Universidad de Aarhus, han colaborado en la investigaci\u00f3n de uno de los inhibidores m\u00e1s avanzados del GlyT1.<\/p>\n\n\n\n
\u00bfC\u00f3mo hicieron esto? Utilizando un anticuerpo sint\u00e9tico de un solo dominio para GlyT1, el equipo de investigaci\u00f3n logr\u00f3 cultivar microcristalinos del complejo inhibido GlyT1. Al emplear un enfoque de cristalograf\u00eda sincrotr\u00f3n serie (SSX), el equipo del Dr. Shahsavar y el profesor Poul Nissen del Departamento de Biolog\u00eda Molecular y Gen\u00e9tica de la Universidad de Aarhus, determin\u00f3 la estructura del GlyT1 humano utilizando datos de difracci\u00f3n de rayos X de cientos de microcristales. El m\u00e9todo SSX es particularmente adecuado como m\u00e9todo para nuevas y potentes fuentes de rayos X y se abre para nuevos enfoques para el desarrollo de f\u00e1rmacos para diversos prop\u00f3sitos. La estructura se divulga en la revista cient\u00edfica l\u00edder Nature y tambi\u00e9n revela un nuevo mecanismo de inhibici\u00f3n en los transportadores de neurotransmisores en general. Los mecanismos han sido descubiertos previamente para, por ejemplo, la inhibici\u00f3n del transportador de serotonina con f\u00e1rmacos antidepresivos, pero es un mecanismo de inhibici\u00f3n muy diferente ahora encontrado para GlyT1.<\/p>\n\n\n\n
\u00bfCu\u00e1l es el potencial terap\u00e9utico de GlyT1 en la esquizofrenia?<\/p>\n\n\n\n
Los medicamentos actuales contra la esquizofrenia que resultan en bloqueo de receptores de dopamina pueden suprimir los s\u00edntomas positivos, como alucinaciones e delirios, pero son en gran medida ineficaces contra los s\u00edntomas negativos y cognitivos que incluyen d\u00e9ficits persistentes de memoria y funciones ejecutivas. Actualmente se cree que los s\u00edntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia
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se deben a la se\u00f1alizaci\u00f3n deficiente del glutamato a trav\u00e9s de receptores NMDA y se ha sugerido que la farmacoterapia basada en el aumento de la funci\u00f3n del receptor NMDA podr\u00eda ser beneficioso. Sin embargo, los agonistas del receptor NMDA causan convulsiones, muerte celular y otros efectos secundarios neurot\u00f3xicos graves. La b\u00fasqueda de rutas terap\u00e9uticas alternativas se ha centrado en los sitios moduladores alot\u00e9ricos positivos del receptor NMDA, como el sitio glicina-B. El sitio de glicina-B no est\u00e1 saturado en condiciones fisiol\u00f3gicas, por lo que aumentar su ocupaci\u00f3n debe aumentar la excitabilidad del receptor NMDA de una manera que est\u00e9 sujeta a la liberaci\u00f3n de glutamato de terminales nerviosos presin\u00e1pticos. Esto minimizar\u00eda la excitotoxicidad que se asocia con los agonistas directos del receptor NMDA. Sin embargo, los intentos de aumentar los niveles de los dos ligandos end\u00f3genos para el sitio de glicina-B que ser\u00eda glicina y serina en el cerebro a trav\u00e9s de suplementos diet\u00e9ticos requieren dosis muy altas para superar el metabolismo r\u00e1pido y la barrera hematoencef\u00e1lica, que impide su entrada en el cerebro. Adem\u00e1s, dado que la glicina y la d-serina son amino\u00e1cidos que est\u00e1n involucrados en muchas v\u00edas bioqu\u00edmicas, el enfoque diet\u00e9tico tambi\u00e9n podr\u00eda resultar en efectos secundarios. Tambi\u00e9n es dif\u00edcil dise\u00f1ar compuestos que imiten selectivamente la acci\u00f3n de mol\u00e9culas peque\u00f1as como glicina y d-serina en el sitio de glicina-B debido a limitaciones sobre posibles modificaciones en sus estructuras. Por lo tanto, la inhibici\u00f3n de la recaptaci\u00f3n de glicina, en particular, la recaptaci\u00f3n mediada por GlyT1 en las proximidades de los receptores NMDA surge como una alternativa racional para elevar la ocupaci\u00f3n del sitio de glicina-B.<\/p>\n\n\n\n
Se han hecho modelos precl\u00ednicos. Varios ratones gen\u00e9ticamente modificados que carecen de la codificaci\u00f3n gen\u00e9tica GlyT1 se han utilizado para evaluar el potencial de la inhibici\u00f3n de GlyT1 en el control de los d\u00e9ficits conductuales y cognitivos relacionados con la esquizofrenia. Tambien se han hecho estudios clinicos. Las primeras investigaciones cl\u00ednicas de prueba de principio utilizando el inhibidor de GlyT1 natural fue con sarcosina y agonistas f\u00e1cilmente disponibles (glicina, d-serina y d-alanina) o el agonista parcial (d-cicloserina) en el sitio de uni\u00f3n de glicina-B estos encabezaron la idea de que el sitio de glicina-B y GlyT1 son objetivos factibles para el tratamiento adyuvante en la esquizofrenia. Los ensayos cl\u00ednicos que utilizan un dise\u00f1o adjunto son el enfoque respaldado por la Administraci\u00f3n de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para la evaluaci\u00f3n de f\u00e1rmacos que se dirigen a s\u00edntomas negativos y cognitivos en la esquizofrenia. Aproximadamente 30 estudios que han utilizado este dise\u00f1o han sido ampliamente revisados y sometidos a metaan\u00e1lisis. Estos estudios abordaron cuestiones relevantes como el compuesto m\u00e1s apropiado, la formulaci\u00f3n del f\u00e1rmaco y sus niveles de tolerabilidad, las poblaciones de pacientes estudiadas y las propiedades y dosis del tratamiento antipsic\u00f3tico basal.<\/p>\n\n\n\n
Los resultados de estos estudios fueron generalmente positivos, y un estudio multic\u00e9ntrico destaca que los s\u00edntomas negativos fueron notablemente mejorados en pacientes hospitalizados, pero no en pacientes ambulatorios, por razones que siguen sin estar claras. La glicina adyuvante es particularmente eficaz en la reducci\u00f3n de los s\u00edntomas negativos en pacientes con niveles bajos de glicina, en los que hay m\u00e1s margen para elevar la ocupaci\u00f3n del sitio de glicina-B. Sin embargo, dosis diarias muy altas de glicina son necesarias debido a su mala penetraci\u00f3n cerebral y alto metabolismo perif\u00e9rico, y esto hace que la inhibici\u00f3n de GlyT1 una alternativa atractiva, como lo demuestra la eficacia comparable de sarcosina.<\/p>\n\n\n\n
Hay dos problemas cl\u00ednicos relacionados con la terapia de inhibici\u00f3n GlyT1 en la esquizofrenia pueden merecer una atenci\u00f3n especial. En primer lugar, la eficacia de la glicina depende del uso simult\u00e1neo de un medicamento antipsic\u00f3tico distinto de clozapina. Esto plantea la interesante posibilidad de que clozapina ya puede aumentar los niveles de glicina sin\u00e1ptica a trav\u00e9s de mecanismos a\u00fan desconocidos. De hecho, la combinaci\u00f3n de inhibidores de GlyT1 con clozapina podr\u00eda empeorar los s\u00edntomas positivos. Esta droga indeseable, interacci\u00f3n de f\u00e1rmacos podr\u00eda estar relacionado con interacciones sin\u00e9rgicas espec\u00edficas entre la inhibici\u00f3n GlyT1 y la neurotransmisi\u00f3n de dopamina, como se demostr\u00f3 en los modelos precl\u00ednicos. Una consecuencia de esta interacci\u00f3n no deseada con clozapina es que todos los ensayos cl\u00ednicos de fase III de bitopertina han excluido a los pacientes que reciben tratamiento con clozapina. Esto tambi\u00e9n implica que los ensayos de fase III de bitopertina no incluyeron pacientes que recibieron clozapina en el brazo placebo del ensayo. Por lo tanto, estos ensayos en etapa tard\u00eda no pueden determinar si una terapia combinada ser\u00e1 m\u00e1s eficaz que el tratamiento de mantenimiento en clozapina (es decir, placebo y clozapina) contra los s\u00edntomas negativos. Una comparaci\u00f3n cara a cara para determinar esto es particularmente importante dado que la clozapina sigue siendo uno de los antipsic\u00f3ticos m\u00e1s eficaces utilizados actualmente para tratar los s\u00edntomas negativos. En segundo lugar, la glicina adjunta, la terapia d-serina y la sarcosina pueden mejorar tanto los s\u00edntomas positivos como los s\u00edntomas negativos. Esto plantea la pregunta de si la reducci\u00f3n demostrada de los s\u00edntomas negativos podr\u00eda ser secundaria para un mejor control de los s\u00edntomas positivos. Esta observaci\u00f3n es corroborada por los resultados obtenidos de modelos espec\u00edficos de interrupci\u00f3n de GlyT1, que muestran la supresi\u00f3n de la sobreactividad de la dopamina. Alternativamente, la inhibici\u00f3n de GlyT1 podr\u00eda efectivamente conferir beneficios de amplio espectro en s\u00edntomas positivos y negativos. Para evaluar adecuadamente esto, ensayos de monoterapia doble ciego, as\u00ed como se necesitar\u00edan comparaciones cara a cara entre monoterapia y politerapia. Hasta la fecha, todos los ensayos de monoterapia existentes han sido incontrolados y a peque\u00f1a escala.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n
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\u00bfCu\u00e1les son los efectos antipsicoticos que podrian resultar de la inhibicion de GlyT1?<\/p>\n\n\n\n
Hay cuatro maneras potenciales en las que la inhibici\u00f3n del transportador de glicina 1 (GlyT1) podr\u00eda producir efectos contra la esquizofrenia se representan con respecto a su ubicaci\u00f3n en el cerebro.<\/p>\n\n\n\n
- Se espera que la potenciaci\u00f3n de la respuesta del receptor NMDA (N-metil-d-aspartato) afecte positivamente a las funciones corticales, incluyendo cortezas asociativos m\u00e1s altos y cortezas l\u00edmbicos.<\/li><\/ol>\n\n\n\n
- Se espera que se mejoren las entradas glutamat\u00e9rgicas de los cortezas l\u00edmbicos, incluido el hipocampo (HPC), al n\u00facleo accumbens (NAC) a trav\u00e9s de los receptores NMDA<\/li><\/ol>\n\n\n\n
- La inhibici\u00f3n GlyT1 podr\u00eda activar las se\u00f1ales de recompensa mediadas por las conexiones neuronales entre el VTA y el NAC debido a la desinhibici\u00f3n del GABA<\/li><\/ol>\n\n\n\n
- La desinhibici\u00f3n de la VTA tambi\u00e9n puede fortalecer las se\u00f1ales dopamin\u00e9rgicas a la corteza prefrontal (PFC) y, como tal, podr\u00eda abordar la subactividad de los cortezas prefrontales en la esquizofrenia (el llamado s\u00edndrome de “hipofrontalidad”) que son responsables de s\u00edntomas cognitivos y negativos cruciales, incluyendo mala memoria de trabajo, funci\u00f3n ejecutiva, inflexibilidad conductual y disfunci\u00f3n en la atenci\u00f3n.<\/li><\/ol>\n\n\n\n
\u00bfCu\u00e1les son los tratamientos actuales para la esquizofrenia?<\/p>\n\n\n\n
- Medicamentos antipsic\u00f3ticos<\/li>
- Antipsic\u00f3ticos inyectables de acci\u00f3n prolongada para aquellos que los prefieren.<\/li><\/ol>\n\n\n\n
Tambi\u00e9n est\u00e1n el programa coordinado de atenci\u00f3n especializada para pacientes que experimentan un primer episodio de psicosis y la terapia cognitivo-conductual para psicosis, psicoeducaci\u00f3n y servicios de empleo apoyados.<\/p>\n\n\n\n
Los ensayos cl\u00ednicos de inhibidores de GlyT1 en esquizofrenia<\/p>\n\n\n\n
Se han hecho estudios con diferentes, les puedo facilitar una tabla si as\u00ed lo desean se pueden comunicar conmigo . Entre ellos solamente los voy a mencionar esta: Bitopertin<\/p>\n\n\n\n
- Sarcosine<\/li><\/ol>\n\n\n\n
- PF-03463275<\/li>
- GSK1018921<\/li><\/ol>\n\n\n\n
- SCH 900435<\/li>
- AMG<\/li><\/ol>\n\n\n\n
En conclusi\u00f3n:<\/p>\n\n\n\n
La habilidad de antagonistas de receptores NMDA de inducir s\u00edntomas parecidos a los de esquizofrenia en voluntarios normales sugiere que disfunci\u00f3n end\u00f3gena o desregulaci\u00f3n de receptores NMDA puede ser parte de la etiolog\u00eda de esquizofrenia. Por consiguiente, compuestos que estimulan receptores NMDA pueden ser beneficiosos terap\u00e9uticamente. Receptores NMDA son modulados por amino\u00e1cidos end\u00f3genos como glicina y D-serina que se enlazan al sitio alost\u00e9rico del receptor de NMDA. Debido al peque\u00f1o tama\u00f1o de los sitios asociados al receptor NMDA se considera que es no drogable, se est\u00e1n buscando alternativas para modular la funci\u00f3n del receptor NMDA. El acercamiento m\u00e1s avanzado es la focalizaci\u00f3n de transportadores de glicina tipo I (GlyT1) en el cerebro, se conoce que regulan los niveles de glicina en el cerebro. Desde los 1990 la industria farmac\u00e9utica ha desarrollado inhibidores con alta afinidad al transportador y se ha demostrado significantes efectos pro-terapeuticos. Recientemente como presenta el articulo de Nature ahora conocemos la estructura tridimensional y se puede emplear una nueva via terap\u00e9utica para el tratamiento de la esquizofrenia.<\/p>\n\n\n\n
Mi nombre es Angelica Romero espero que hayan disfrutado este podcast y que puedan apreciar la informaci\u00f3n.<\/p>\n<\/div>\n\n\n\n
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Title: “Esquizofrenia y el transportador de glicina” By Angelica Romero Vega Angelica Romero Vega University of Puerto Rico, Rio Piedras CampusFaculty: Natural ScienceBaccalaureate: Biology Transcript (in spanish) Saludos a todos y a todas les estar\u00e9 presentando el tema: El transportador de glicina abre nuevas v\u00edas para encontrar f\u00e1rmacos psiqui\u00e1tricos eficaces contra la esquizofrenia \u00bfQu\u00e9 es … <\/p>\n
Read more “Podcast 18”<\/span><\/a><\/p>\n","protected":false},"author":5,"featured_media":0,"parent":0,"menu_order":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","template":"","meta":{"footnotes":""},"class_list":["post-6184","page","type-page","status-publish","hentry"],"rttpg_featured_image_url":null,"rttpg_author":{"display_name":"admin","author_link":"https:\/\/neuroid.uprrp.edu\/index.php\/author\/admin\/"},"rttpg_comment":0,"rttpg_category":null,"rttpg_excerpt":"Title: “Esquizofrenia y el transportador de glicina” By Angelica Romero Vega Angelica Romero Vega University of Puerto Rico, Rio Piedras CampusFaculty: Natural ScienceBaccalaureate: Biology Transcript (in spanish) Saludos a todos y a todas les estar\u00e9 presentando el tema: El transportador de glicina abre nuevas v\u00edas para encontrar f\u00e1rmacos psiqui\u00e1tricos eficaces contra la esquizofrenia \u00bfQu\u00e9 es…","_links":{"self":[{"href":"https:\/\/neuroid.uprrp.edu\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/6184","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/neuroid.uprrp.edu\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages"}],"about":[{"href":"https:\/\/neuroid.uprrp.edu\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/types\/page"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/neuroid.uprrp.edu\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/users\/5"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/neuroid.uprrp.edu\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=6184"}],"version-history":[{"count":6,"href":"https:\/\/neuroid.uprrp.edu\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/6184\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":6454,"href":"https:\/\/neuroid.uprrp.edu\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/pages\/6184\/revisions\/6454"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/neuroid.uprrp.edu\/index.php\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=6184"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}
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