Transcript (in spanish)

Saludos a todos y todas los podcast escucha a través de todo el mundo. Este que les habla es Diego Calo López, y soy estudiante subgraduado de biología en la Universidad de Puerto Rico, Recinto de Río Piedras tomando un curso sobre la neurobiología de los desórdenes mentales. En este episodio les quiero hablar sobre la investigación científica de los desórdenes mentales, y las herramientas modernas que se estan utilizando para avanzar nuestro conocimiento sobre la genética detrás de los desórdenes mentales. Pero, antes de hablar sobre este tema, quisiera contarles una breve historia de cómo es que se descubrió el primer tratamiento moderno para la depresión. Todo empezó cuando se estaba probando un medicamento para tratar la tuberculosis que inhibe la oxidación de monoaminas, las MAOs, que son enzimas que degradan las monoaminas. Este medicamento, que era un antibiótico, cuando se le administraba a los pacientes depresivos que tenían tuberculosis, estos mostraban un cambio muy favorable en su humor. Un año más tarde, se hizo otro estudio con este mismo medicamento pero en pacientes depresivos sin tuberculosis. Los resultados de este estudio eran evidentes: los pacientes mostraban un gran mejoramiento en sus sintomas de depresion. Esto llevó a los neurocientíficos a entender que si se inhibe la oxidasa de monoaminas, se aumentaba la concentración de las monoaminas en el espacio sináptico y, de alguna forma, esto hace que mejore los síntomas en pacientes que sufrían de depresión. 

Este descubrimiento de medicamentos antidepresivos fue evidentemente sin querer, y fue hace más de 60 años atrás! Y, lo más sorprendente de todo, todavía no se conoce con certeza cómo es que los medicamentos antidepresivos funcionan. Esta anécdota sirve como un ejemplo de lo poco que se sabe sobre las enfermedades mentales. Dentro de lo poco que se sabe sobre las enfermedades mentales, especialmente las más comunes como la depresión, esquizofrenia, desórdenes de ansiedad y bipolaridad, se debe a que estas son poligénicas. La mayoría de los desórdenes mentales tienen cientos de genes de riesgo que interactúan entre sí que resultan en un fenotipo, o en una enfermedad. Estos genes de riesgo, por sí solos, no tienen efecto significativo en el desorden mental. Es por esto que se debe conocer y tener un mayor entendimiento de la genética detrás de las enfermedades mentales, para así poder predecir el riesgo de padecer de la enfermedad, predecir cómo se desarrolla la enfermedad y también poder identificar nuevos objetivos para tratamientos. 

Durante la última década, para poder entender de la genética de las enfermedades mentales, se ha desarrollado un instrumento revolucionario llamado genome-wide association studies, o GWAS por sus siglas. Los GWAS permiten a los investigadores analizar el genoma de distintos individuos y buscar marcadores genéticos para entender cómo es que los genes contribuyen a la enfermedad. Los GWAS identifican marcadores genéticos establecidos a través de todo el genoma de múltiples individuos. Los marcadores genéticos que utiliza en GWAS son Single nucleotide polymorphisms, o SNPs por sus siglas. Los SNPs son una variación del genoma en un solo nucleótido. Se refiere a los lugares en el genoma que dos individuos son diferentes, o sea, la diferencia entre tu genoma y el mio se debe a los SNPs, y se consideran SNPs si se encuentran en más de 1% de toda la población. Los GWAS recopilan data genética de individuos con cierta enfermedad, como la depresión, por ejemplo, y de individuos control que no tengan esa enfermedad. Una vez el GWAS recopila esta información genética de todos los individuos en el estudio, se deben analizar los resultados. Esta es la parte más importante, ya que para cada SNP que el GWAS analiza, se establecen estrictos estándares estadísticos para considerar ese SNP como uno significativo en contribuir a la enfermedad mental. Para que el SNP se considere significativo, el p-value debe ser p<5×10-8. Una vez se obtienen los SNPs que son significativos, estos se pueden visualizar a través de un manhattan plot y así se puede ver los resultados de un GWAS.  

Aunque esto del GWAS es algo relativamente reciente, ya se han hecho múltiples estudios usando esta herramienta para entender con mayor certeza los genes que pudieran estar contribuyendo a las enfermedades mentales. Uno de los GWAS más amplios y robustos que se han hecho son con pacientes de esquizofrenia. Estudios GWAS de esquizofrenia reportan una asociación muy significativa en el locus de Major Histocompatibility Complex (o locus MHC, por sus siglas) localizado en el cromosoma 6 con la esquizofrenia. O sea, hay una asociación entre la esquizofrenia y unos SNPs en el locus MHC en el cromosoma 6. Quiero enfatizar que un SNP NO es una mutación en el genoma. A partir de estos resultados del GWAS, un artículo publicado en la prestigiosa revista Nature, pudo relacionar esta asociación con el locus MHC y la esquizofrenia. En este artículo que fue publicado en el 2016, se encontró que la asociación del locus MHC se debe a una desregulación de la actividad de complemento, que es uno de los genes que se encuentra en ese locus, en el cerebro durante el desarrollo de esquizofrenia. Esto es un gran ejemplo de cómo el conocimiento y la investigación pasa del nivel de los estudios de GWAS para identificar posibles genes que están asociados a una enfermedad mental a entender la neurobiología detrás de la enfermedad. En este caso, los estudios GWAS identificaron una asociación muy significativa entre la esquizofrenia y el locus MHC, y luego se logró entender que la razón biológica de esta asociación se debe a la desregulación del sistema inmunológico, específicamente de complemento, en el cerebro. 

Además de los estudios GWAS de la esquizofrenia, se han hecho GWAS para poder identificar genes asociados a otras enfermedades psiquiátricas. Un estudio GWAS sobre la depresión en una población del Reino Unido identificó 17 locus significativos asociados a tres fenotipos de depresión. Estos locus contienen genes que codifican para neurotransmisión excitatoria, funciones postsinápticas y dendríticas. Un estudio GWAS sobre la bipolaridad identifico 30 locus significativos asociados a la bipolaridad, que incluyen genes que codifican para canales iónicos, transportadores de neurotransmisores y componentes de la sinapsis, aunque este GWAS se hizo a menor escala.  

Aunque el GWAS es una herramienta poderosa para identificar posibles genes asociados a una enfermedad, el GWAS tiene sus limitaciones. Debido a que el GWAS requiere de unos estrictos análisis estadísticos, tales como que el p-value sea p<5×10-8, se necesita una gran muestra para obtener resultados significativos. Mientras más grande sea la muestra, mayor será el poder estadístico y mayor probabilidad de identificar alguna variante genética. Estudios GWAS con muestras pequeñas no identifican asociaciones genéticas con la enfermedad. Otra limitación que tienen los estudios GWAS es que lo que se utiliza como marcador genético para analizar el genoma de un individuo, los SNPs, en su mayoría se encuentran en lugares que no codifican así que no tendrían un efecto a mayor escala en alguna enfermedad mental. Por otro lado, el los estudios GWAS solo identifican asociaciones entre ciertos genes y la enfermedad, no nos dice cómo exactamente es que los genes están interactuando para que se desarrolle la enfermedad mental. 

Con toda y sus limitaciones, los GWAS han revolucionado la investigación en la neuropsiquiatría. A través de los GWAS, se ha empezado a recopilar información nueva sobre la genética de los desórdenes mentales, proveyendo nuevas oportunidades para desarrollar biomarcadores y nuevos tratamientos. Esto sería todo por hoy… Espero que les haya gustado este episodio, y les exhorto a que sigan buscando información sobre los genome-wide association studies. Hasta la próxima!