La regulación de la neurotransmisión en las sinapsis glicinergicas y glutamatérgicas por los transportadores de glicina. Los transportadores Glycine 1 (GlyT1) y GlyT2 contribuyen al control de los niveles de glicina extracelular a sinapsis glicérgicas inhibitoras, y también limitan el derrame de glicina a las sinapsis vecinas. El receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) se activa por glicina, y su bajo rendimiento está implicado en la esquizofrenia. En los últimos veinte años, muchas compañías farmacéuticas y laboratorios de investigación académica se han centrado en influir en la señalización glicinérgica y el retraso en la recaptación de glicina como una forma de activar el receptor NMDA en busca de una cura para la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos.
De hecho, varios inhibidores potentes y selectivos de GlyT1 logran efectos antipsicóticos y pro-cognitivos (entre estos inhibidores voy a mencionar algunos al final, voy a continuar hablando sobre el tratamiento novel) que alivian muchos síntomas de la esquizofrenia, y han avanzado en ensayos clínicos. Sin embargo, un candidato exitoso todavía no ha surgido, y la inhibición GlyT1 en las células sanguíneas es una preocupación por los efectos secundarios. La visión estructural de la unión de inhibidores a GlyT1 proporcionaría información sobre la búsqueda de nuevas estrategias en el diseño de fármacos.
Para obtener un mejor conocimiento sobre la estructura tridimensional y los mecanismos de inhibición del transportador GlyT1, investigadores de las empresas Roche y Linkster, y del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) Hamburgo, la Universidad de Zúrich y la Universidad de Aarhus, han colaborado en la investigación de uno de los inhibidores más avanzados del GlyT1.
¿Cómo hicieron esto? Utilizando un anticuerpo sintético de un solo dominio para GlyT1, el equipo de investigación logró cultivar microcristalinos del complejo inhibido GlyT1. Al emplear un enfoque de cristalografía sincrotrón serie (SSX), el equipo del Dr. Shahsavar y el profesor Poul Nissen del Departamento de Biología Molecular y Genética de la Universidad de Aarhus, determinó la estructura del GlyT1 humano utilizando datos de difracción de rayos X de cientos de microcristales. El método SSX es particularmente adecuado como método para nuevas y potentes fuentes de rayos X y se abre para nuevos enfoques para el desarrollo de fármacos para diversos propósitos. La estructura se divulga en la revista científica líder Nature y también revela un nuevo mecanismo de inhibición en los transportadores de neurotransmisores en general. Los mecanismos han sido descubiertos previamente para, por ejemplo, la inhibición del transportador de serotonina con fármacos antidepresivos, pero es un mecanismo de inhibición muy diferente ahora encontrado para GlyT1.
¿Cuál es el potencial terapéutico de GlyT1 en la esquizofrenia?
Los medicamentos actuales contra la esquizofrenia que resultan en bloqueo de receptores de dopamina pueden suprimir los síntomas positivos, como alucinaciones e delirios, pero son en gran medida ineficaces contra los síntomas negativos y cognitivos que incluyen déficits persistentes de memoria y funciones ejecutivas. Actualmente se cree que los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia
se deben a la señalización deficiente del glutamato a través de receptores NMDA y se ha sugerido que la farmacoterapia basada en el aumento de la función del receptor NMDA podría ser beneficioso. Sin embargo, los agonistas del receptor NMDA causan convulsiones, muerte celular y otros efectos secundarios neurotóxicos graves. La búsqueda de rutas terapéuticas alternativas se ha centrado en los sitios moduladores alotéricos positivos del receptor NMDA, como el sitio glicina-B. El sitio de glicina-B no está saturado en condiciones fisiológicas, por lo que aumentar su ocupación debe aumentar la excitabilidad del receptor NMDA de una manera que esté sujeta a la liberación de glutamato de terminales nerviosos presinápticos. Esto minimizaría la excitotoxicidad que se asocia con los agonistas directos del receptor NMDA. Sin embargo, los intentos de aumentar los niveles de los dos ligandos endógenos para el sitio de glicina-B que sería glicina y serina en el cerebro a través de suplementos dietéticos requieren dosis muy altas para superar el metabolismo rápido y la barrera hematoencefálica, que impide su entrada en el cerebro. Además, dado que la glicina y la d-serina son aminoácidos que están involucrados en muchas vías bioquímicas, el enfoque dietético también podría resultar en efectos secundarios. También es difícil diseñar compuestos que imiten selectivamente la acción de moléculas pequeñas como glicina y d-serina en el sitio de glicina-B debido a limitaciones sobre posibles modificaciones en sus estructuras. Por lo tanto, la inhibición de la recaptación de glicina, en particular, la recaptación mediada por GlyT1 en las proximidades de los receptores NMDA surge como una alternativa racional para elevar la ocupación del sitio de glicina-B.
Se han hecho modelos preclínicos. Varios ratones genéticamente modificados que carecen de la codificación genética GlyT1 se han utilizado para evaluar el potencial de la inhibición de GlyT1 en el control de los déficits conductuales y cognitivos relacionados con la esquizofrenia. Tambien se han hecho estudios clinicos. Las primeras investigaciones clínicas de prueba de principio utilizando el inhibidor de GlyT1 natural fue con sarcosina y agonistas fácilmente disponibles (glicina, d-serina y d-alanina) o el agonista parcial (d-cicloserina) en el sitio de unión de glicina-B estos encabezaron la idea de que el sitio de glicina-B y GlyT1 son objetivos factibles para el tratamiento adyuvante en la esquizofrenia. Los ensayos clínicos que utilizan un diseño adjunto son el enfoque respaldado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para la evaluación de fármacos que se dirigen a síntomas negativos y cognitivos en la esquizofrenia. Aproximadamente 30 estudios que han utilizado este diseño han sido ampliamente revisados y sometidos a metaanálisis. Estos estudios abordaron cuestiones relevantes como el compuesto más apropiado, la formulación del fármaco y sus niveles de tolerabilidad, las poblaciones de pacientes estudiadas y las propiedades y dosis del tratamiento antipsicótico basal.
Los resultados de estos estudios fueron generalmente positivos, y un estudio multicéntrico destaca que los síntomas negativos fueron notablemente mejorados en pacientes hospitalizados, pero no en pacientes ambulatorios, por razones que siguen sin estar claras. La glicina adyuvante es particularmente eficaz en la reducción de los síntomas negativos en pacientes con niveles bajos de glicina, en los que hay más margen para elevar la ocupación del sitio de glicina-B. Sin embargo, dosis diarias muy altas de glicina son necesarias debido a su mala penetración cerebral y alto metabolismo periférico, y esto hace que la inhibición de GlyT1 una alternativa atractiva, como lo demuestra la eficacia comparable de sarcosina.
Hay dos problemas clínicos relacionados con la terapia de inhibición GlyT1 en la esquizofrenia pueden merecer una atención especial. En primer lugar, la eficacia de la glicina depende del uso simultáneo de un medicamento antipsicótico distinto de clozapina. Esto plantea la interesante posibilidad de que clozapina ya puede aumentar los niveles de glicina sináptica a través de mecanismos aún desconocidos. De hecho, la combinación de inhibidores de GlyT1 con clozapina podría empeorar los síntomas positivos. Esta droga indeseable, interacción de fármacos podría estar relacionado con interacciones sinérgicas específicas entre la inhibición GlyT1 y la neurotransmisión de dopamina, como se demostró en los modelos preclínicos. Una consecuencia de esta interacción no deseada con clozapina es que todos los ensayos clínicos de fase III de bitopertina han excluido a los pacientes que reciben tratamiento con clozapina. Esto también implica que los ensayos de fase III de bitopertina no incluyeron pacientes que recibieron clozapina en el brazo placebo del ensayo. Por lo tanto, estos ensayos en etapa tardía no pueden determinar si una terapia combinada será más eficaz que el tratamiento de mantenimiento en clozapina (es decir, placebo y clozapina) contra los síntomas negativos. Una comparación cara a cara para determinar esto es particularmente importante dado que la clozapina sigue siendo uno de los antipsicóticos más eficaces utilizados actualmente para tratar los síntomas negativos. En segundo lugar, la glicina adjunta, la terapia d-serina y la sarcosina pueden mejorar tanto los síntomas positivos como los síntomas negativos. Esto plantea la pregunta de si la reducción demostrada de los síntomas negativos podría ser secundaria para un mejor control de los síntomas positivos. Esta observación es corroborada por los resultados obtenidos de modelos específicos de interrupción de GlyT1, que muestran la supresión de la sobreactividad de la dopamina. Alternativamente, la inhibición de GlyT1 podría efectivamente conferir beneficios de amplio espectro en síntomas positivos y negativos. Para evaluar adecuadamente esto, ensayos de monoterapia doble ciego, así como se necesitarían comparaciones cara a cara entre monoterapia y politerapia. Hasta la fecha, todos los ensayos de monoterapia existentes han sido incontrolados y a pequeña escala.