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Saludos a todos y a todas les estaré presentando el tema: El transportador de glicina abre nuevas vías para encontrar fármacos psiquiátricos eficaces contra la esquizofrenia

¿Qué es la esquizofrenia?

La esquizofrenia es un trastorno grave del neurodesarrollo que dura toda la vida y que afecta la forma en que una persona siente, actúa y piensa. Las personas con esquizofrenia sufren delirios, alucinaciones, lenguaje o comportamiento desorganizado y capacidad cognitiva alterada. Uno de los síntomas más característicos es escuchar o ver cosas que no están allí. Además, pueden pensar que las personas escuchan sus pensamientos, o intentan hacerles daño. Estos comportamientos hacen que las personas se aíslen por el miedo y estar desconcertados. Además, puede ser desconcertante para las personas alrededor. Actualmente, existen dos tipos principales de tratamientos que pueden ayudar con los síntomas medicamentos antipsicóticos y tratamientos psicosociales. Los científicos están en busca de otros tratamientos farmacológicos, y en este trabajo abarcaremos un posible tratamiento que se está estudiando.

Este posible tratamiento tiene que ver con glicina y ahora les voy a hablar sobre lo que es la glicina.

La glicina es el aminoácido más pequeño, es uno de los componentes básicos de las proteínas. Actúa también como un neurotransmisor en el cerebro, lo que permite que las neuronas se comuniquen entre sí y modulan la actividad neuronal. A lo largo de los anos varios investigadores se han enfocado en aumentar los niveles de glicina en las sinapsis para encontrar un tratamiento eficaz para la esquizofrenia. Una alternativa es utilizar inhibidores dirigidos al transportador de glicina 1 (GlyT1), una proteína que se encuentra en las membranas de las células neuronales y es responsable de la captura de glicina en las células neuronales. No obstante, el desarrollo de fármacos se había visto obstaculizado porque no se conocía la estructura 3D de GlyT1.

Les tengo buenas noticias porque recientemente en marzo del 2021, se publicaron unos resultados en la revista Nature que presentan la estructura tridimensional y los mecanismos de inhibición del transportador GlyT1. En particular, este articulo si les interesa lo pueden buscar y es titulado “Structural insights into the inhibition of glycine reuptake”. Este descubrimiento permite entender a mayor profundidad la regulación de glicina en el cerebro y nos brinda la oportunidad de encontrar fármacos eficaces que inhiban la función de GlyT1 no solo para el tratamiento de esquizofrenia, sino que también de otros trastornos mentales.

No estoy muy segura si conocen un poquito de la historia de la esquizofrenia, pero les voy a tratar de ser bastante breve. La esquizofrenia ha existido durante mucho tiempo, se han hecho referencias en la Biblia y escritos clásicos de personas que escuchaban voces, veían visiones o tenían comportamientos erráticos. Sin embargo, de un tiempo para acá se empezó a ver como un problema medico en lugar de alguna posesión por un espíritu maligno.

La esquizofrenia fue descrita por primera vez por el Dr. Krapelin en el siglo XIX. Fue director de la clínica psiquiátrica de la Universidad de Estonia. Primero utilizó el término Demencia Praecox o demencia prematura y creía que la condición siempre tenía un curso que empeoraba constantemente y si había alguna mejora con el tiempo sólo sería parcial. Su trabajo fue pionero porque logro distinguir la esquizofrenia de otros trastornos psicóticos como el trastorno bipolar.

Los primeros tratamientos dejaron mucho que desear. La cirugía cerebral y el tratamiento de descargas eléctricas eran comunes y bastante controversial, no fue hasta la llegada de los fármacos antipsicóticos se vio otra alternativa. En estas instituciones las personas buscaban liberarse de las tensiones del mundo y en gran parte se veía beneficiadas por un liderazgo compasivo y progresista. Tenían un ambiente atento donde las personas con esquizofrenia podían estar bien. Lamentablemente, otras instituciones fueron menos progresistas y trataban a las personas con enfermedades mentales de forma abusiva

Es importante también destacar el rol que tuve el régimen nazi al emplear un programa para erradicar la esquizofrenia de la raza mediante el uso de la eutanasia. A mediados del siglo XX, los científicos que desarrollaron nuevos tipos de fármacos antihistamínicos encontraron que los nuevos fármacos también eran eficaces para controlar los síntomas psicóticos de la esquizofrenia. Esta fue la primera generación de los nuevos antipsicóticos llamados antipsicóticos típicos.

Este avance comenzó cuando, a principios de la década de 1950, un cirujano naval francés llamado Laboret experimentó con un nuevo fármaco llamado clorpromazina para ayudar con el shock postoperatorio en sus pacientes. El señaló el efecto que el fármaco tuvo en relajar a sus pacientes y se preguntó si este medicamento podría ser utilizado de forma beneficiosa en el campo de la psiquiatría. Este fue el primero de los nuevos fármacos que se conocerían como los antipsicóticos.

Luego, en 1952, dos psiquiatras Jean Delay y Paul Deniker intentaron prescribir clorpromazina para la esquizofrenia y encontraron que tenía un efecto calmante en sus pacientes que era significativamente diferente de los efectos de los tranquilizantes que habían sido empleados anteriormente para tratar esta condición. En lugar de simplemente atenuar el efecto de las alucinaciones este fármaco parecía reducir los síntomas por completo. La clorpromazina fue la primera de los nuevos medicamentos antipsicóticos (los típicos) que fueron capaces de aliviar los síntomas positivos de la esquizofrenia como delirios y alucinaciones

Si bien eran buenos para controlar los síntomas positivos, esta primera generación de antipsicóticos que incluye clorpromazina, haloperidol y flupenteixol no estaban exentos de tener problemas y tenían bastantes efectos secundarios. Entre estos efectos secundarios se incluyen los temblores en los brazos y las piernas similares a los causados por la enfermedad de Parkinson. Estos efectos son conocidos como síntomas extra-pirimidales en el campo de la psiquiatria. Afortunadamente los temblores respondieron bien a algunos de los medicamentos anti-Parkinson disponibles en ese momento, pero el efecto de sedación no tuvo remedio fácil y condujo a una reducción considerable en la calidad de vida de muchos enfermos.

No se debe subestimar el efecto beneficioso de los medicamentos antipsicóticos. Antes de la introducción de estos fármacos alrededor del 70% de las personas con diagnóstico de esquizofrenia estaban continuamente confinadas en hospitales mentales a menudo durante años. Hoy en día es sólo alrededor del 5% y la estadía media en el hospital psiquiátrico se mide en meses.

En la última parte del siglo XX se desarrolló una segunda generación de fármacos antipsicóticos llamados atípicos. Estos fueron igual de eficaces en el control de los síntomas psicóticos, pero tuvieron menos efectos secundarios adversos. Algunos de estos atípicos también se encontraron para tener un efecto beneficioso sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia como la apatía.

Se estima que la prevalencia de la esquizofrenia y los trastornos psicóticos relacionados en los Estados Unidos oscilan entre el 0.25% y 0.64%. La esquizofrenia es considerada una de las 20 causas de impedimento en el mundo. La prevalencia de vida es estimada en un 0.7% y varía según la demografía. Este desorden lamentablemente es asociado con una alta mortandad y un largo de vida corto.

Ahora les voy a hablar sobre la hipótesis de dopamina que es la que ha dominado el estudio de la esquizofrenia a lo largo de los anos.

Desde el descubrimiento de clorpromazina para tratar la esquizofrenia, estudios se han centrado en la disfunción de la dopamina, particularmente en la vía de dopamina mesolímbica, que aumenta la síntesis de dopamina y capacidad de liberación, y puede conducir a psicosis. Muchos estudios han indicado que la esquizofrenia es un trastorno del sistema de señal de dopamina. Dopamina se informó inicialmente que está relacionado con la función motora, pero luego se encontró que se asocia con recompensa y motivación en estudios en animales. Estimulantes del sistema nervioso central, como la anfetamina, pueden aumentar la liberación de dopamina y pueden causar síntomas psicóticos. La potencia de un antipsicótico es proporcional a su capacidad para antagonizar los receptores de dopamina D2/3. En los primeros estudios de diagnóstico por imágenes basados en la tomografía por emisión de positrones (PET), los pacientes con esquizofrenia mostraron un aumento de la actividad de dopamina en el estriado y el origen de la neuronas en el cerebro medio en comparación con los controles. Además, este aumento se observó en pacientes con un alto riesgo de psicosis esquizofrénica y se vinculó específicamente a aquellos que más tarde desarrollaron psicosis. Por lo tanto, la disfunción dopaminérgica se propone como una vía común final que conduce a la psicosis en la esquizofrenia. Sin embargo, el mecanismo a través del cual el aumento de la síntesis de dopamina y la capacidad de liberación conduce a la aparición de los síntomas y signos de psicosis sigue sin estar claro.

También se ha estudiado glutamato. Se han hecho hipótesis de glutamato, serotonina, acetilcolina y GABA.

Glutamato es uno de los neurotransmisores excitatorios y el neurotransmisor más abundante en el cerebro. Glutamato está mediado por receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), y sus vías se unen a la corteza, el sistema límbico y las regiones del tálamo, que han estado implicadas en la esquizofrenia. La asociación de la disfunción del glutamato con la esquizofrenia podría originarse a partir de la observación de que el líquido cefalorraquídeo de pacientes con esquizofrenia había disminuido los niveles de glutamato. La disfunción de la neurotransmisión glutamatérgica puede ser un prometedor objetivo de tratamiento de la esquizofrenia por su papel esencial en la fisiopatología de la esquizofrenia en términos de síntomas negativos y deterioro cognitivo.

La hipótesis de la serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) de la esquizofrenia se basa en los primeros estudios de interacciones entre el fármaco alucinógeno liérgico dietilamida de ácido lisérgico (LSD) y 5-HT. Antagonistas de la serotonina redujeron los efectos extrapiramidales de los antipsicóticos. Sin embargo, todavía no se dispone de evidencia directa de disfunción serotonérgica en la patogénesis de la esquizofrenia; ahora mismo los receptores específicos de serotonina continúan siendo un foco de interés (particularmente 5HT-3 y 5HT-6) en la esquizofrenia.

Ahora vamos con la hipótesis de acetilcolina. Se ha observado que hay una proporción significativa de paciente con esquizofrenia que son fumadores.

La alta tasa y el alto nivel de uso de tabaco pueden estar relacionados con la enfermedad o su tratamiento. Los estudios han sugerido el efecto de la actividad muscarínica cerebral alterada en pacientes esquizofrénicos. Los pacientes informaron que fumaban para sedación para reducir los síntomas negativos y contrarrestar los efectos secundarios de los medicamentos. Estas observaciones pueden reflejar los esfuerzos de los pacientes para superar el déficit de receptores colinérgicos nicotínicos. el proceso inhibitorio mediado por los receptores colinérgico nicotínico puede representar un objetivo de tratamiento potencial en la esquizofrenia.

GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central. Un modelo ha sugerido el papel de GABA (incluyendo GABA–interacciones de dopamina) en la esquizofrenia. Alteraciones en el sistema de neurotransmisores GABA se han divulgado en estudios clínicos y básicos de esquizofrenia

de neurociencia, así como en modelos animales. Las interneuronas gaba son centrales para las redes generadoras de ritmo del cerebro, y la sincronía de oscilaciones neuronales es un mecanismo fundamental para la memoria, percepción y conciencia. Las anomalías de GABA pueden subyacer a alteraciones en la sincronía neuronal, oscilaciones gamma anormales, y deficiencias de memoria de trabajo, que se observan en la esquizofrenia. En estudios clínicos, los agonistas adjuntos de GABA se ha demostrado que son eficaces en la mejora de los síntomas de la esquizofrenia central. Sin embargo, no está claro cómo GABA interactúa con otros sistemas de neurotransmisores, y requiere más estudios para dilucidar el papel terapéutico potencial de GABA en el tratamiento de la esquizofrenia.

Ahora viene una de las partes mas interesantes de este podcast que es el tema de un tratamiento novel…